06 junio, 2010

La falta de oxígeno ayuda a la célula a sobrevivir

Cuando el ADN es dañado debido a ciertas sustancias químicas o radiaciones ionizantes, la célula tiene la capacidad de suicidarse para no perjudicar todo el organismo. A este mecanismo se le llama apoptosis. Aunque, otra opción que la célula podría tomar es tratar de reparar el daño o adaptarse a las nuevas condiciones del medio, pero se correría el riesgo de que el daño permanezca y lo transfiera a sus descendientes provocando un cáncer. Como diría Rikarena: “cuando el ADN se daña es mejor cambiarlo en vez de repararlo…”

Las neuronas integran e inician las señales de respuesta a diferentes tipos de estrés. Pero, son capaces de controlar la inducción de la apoptosis en tejidos distantes? Sendoel et al. hicieron un importante descubrimiento: las neuronas sensoriales responden a bajos niveles de oxígeno (hipoxia) mediante la producción de señales que protegen a las células —de cualquier parte del animal— de la apoptosis; y más interesante aún es que estas señales son similares a las moléculas que protegen de la muerte a las células cancerígenas humanas cuando son sometidas a la quimioterapia.

Recordemos que el oxígeno es muy importante para oxidar los azúcares y convertirlos en energía, la cual es requerida para el funcionamiento de todos los procesos celulares, desde la replicación del ADN hasta la síntesis de proteínas y la construcción de nuevas células. Cuando hay poco oxígeno (hipoxia), las células deben adaptarse para minimizar el daño celular, para esto producen una proteína que activa todos los genes relacionados con la protección celular en condiciones de hipoxia, esta proteína se llama HIF (Factor Inducible por Hipoxia), el cual es un factor de transcripción.

Muchos dirán: “Oh, que bueno que tenemos a las HIF para salvar a nuestras pobres células cuando falta oxígeno…” pero NO!, la HIF tiene su lado malévolo. Las células que están en la parte más interna de los tumores están sometidos a ambientes hipóxicos, (el oxigeno no puede difundir por toda la capa de células que hay en un tumor), así que expresarán las HIF, las cuales las protegerán de la muerte, de esta manera el tumor seguirá creciendo y creciendo. Pero, como hace HIF para proteger a las células de la apoptosis?

Para responder a esta interrogante usaron al nematodo Caenorhabditis elegans. Cuando eran sometidas a radiaciones ionizantes, algunas de sus células germinales (células que forman los óvulos y el esperma) morían. La CEP-1 era la proteína que gobernaba este comportamiento. La CEP-1 esta relacionada evolutivamente con la proteína p53 de los mamíferos, la cual es muy conocida por su papel en la apoptosis como respuesta al daño en el ADN. Los investigadores observaron que las células que expresaban altos niveles de HIF tenían la CEP-1 inhibida. Estos resultados eran consistentes con estudios realizados anteriormente; sin embargo, un resultado sorprendente fue que la HIF-1 promueve la supervivencia de las células germinales expuestas a radiaciones ionizantes, pero su función (de la HIF-1) la hace en las neuronas sensoriales ASJ ubicadas en la cabeza, muy lejos de las gónadas. ¿Cómo? ¿Las HIF se producen en un lugar diferente a donde hacen su función? ¿Que tipo de señal producen que pueda viajar hasta las gónadas, y como hacen para proteger las células germinales de la muerte?

imageFig. Señales remotas que regulan la muerte celular a la distancia. TYR-2 viaja
hasta las células germinales a través del pseudoceloma.

Según Soedel et al. encontraron evidencias que la enzima TYR-2 —o un pequeño metabolito generado por TYR-2 o una proteína relacionada— es la que tiene que ver con este control de la muerte celular a la distancia (de la cabeza a las gónadas). HIF-1 promueve la expresión de TYR-2 en las neuronas sensoriales ASJ, pero no basta con eso para proteger de la muerte celular. Los investigadores determinaron que las neuronas sensoriales ASJ deben estar funcionales y con la capacidad de secretar TYR-2, ya que mutantes que afectaban el funcionamiento de las neuronas sensoriales ASJ no respondían ante el daño producto de la radiación ionizante y no podían controlar la apoptosis. Además, los investigadores encontraron que bastaba con la expresión de TYR-2 en las células germinales para poder inhibir la apoptosis en respuesta al daño por la radiación, o sea, si lograban expresar TYR-2 en las células germinales ya no era necesaria la activación de HIF-1 ni la secreción de TYR-2 de las neuronas sensoriales ASJ. [Todo resumido en la Figura de arriba].

Esta investigación da algunas claves de por qué ciertas células cancerosas son resistentes a los tratamientos basados en la quimioterapia. Los humanos tenemos un análogo a la TYR-2 llamada TRP2 (Proteína relacionada a la Tirosina 2 Humana) la cual cataliza la producción de la melanina (pigmento producido por las células llamadas melanocitos ubicadas principalmente en la piel). Ya se había demostrado anteriormente que había una relación directa entre la expresión de la TRP2 y la resistencia de los melanomas a la radioterapia y ha ciertas sustancias anticancerígenas. Por otro lado, tratamientos que reducen la expresión de TRP2 en melanomas hace que estas células cancerígenas se vuelvan más sensibles a drogas quimioterapéuticas como la cisplatina.

A pesar de todo, este estudio ha dejado nuevas preguntas sin responder: ¿Como hace la TRP2 y la TYR-2 para inhibir la apoptosis? ¿Limitarán el daño causado por la radiación o los agentes quimioterapéuticos, o inhibirán la CEP-1/p53? ¿Cómo interactúan la HIF-1 y la CEP-1/p53? Ya se había demostrado que la sobre-expresión de HIF-1 retardaba el envejecimiento en C. elegans. También se encontró que la ausencia del gen hif-1 promovía la expresión de CEP-1 y las células germinales hacían apoptosis a pesar de no haber sido sometidas a radiación.

Para concluir, existen muchos mecanismos que aún no son bien conocidos, pero si llegamos a entenderlos podríamos diseñar nuevos tratamientos para una gran variedad de tipos de cáncer.

Referencia:

ResearchBlogging.orgSendoel, A., Kohler, I., Fellmann, C., Lowe, S., & Hengartner, M. (2010). HIF-1 antagonizes p53-mediated apoptosis through a secreted neuronal tyrosinase Nature, 465 (7298), 577-583 DOI: 10.1038/nature09141

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